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Effetti del tibolone in donne anziane in post-menopausa: lo studio LIFT |
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Inserito il 23 maggio 2009 da admin. - ginecologia - segnala a:    
Tra le donne anziane con osteoporosi la terapia con tibolone ha ridotto il rischio di fratture vertebrali e non vertebrali, di cancro al seno e forse di cancro al colon con un aumento del rischio di stroke e, quindi, non deve essere utilizzato in donne anziane e con fattori di rischio per lo stroke.[cit]
Long-Term Intervention on Fractures with Tibolone
Lo studio LIFT che ha coinvolto 80 centri in 22 paesi, ha valutato come ipotesi principale che il trattamento con tibolone riduca il rischio di fratture vertebrali e, secondariamente, modifichi il rischio di fratture non vertebrali, cancro al seno, trombosi venosa profonda e malattie cardiovascolari in donne anziane con osteoporosi.
Si tratta di un RCT in doppio cieco, controllato versus placebo, in cui è stato valutato l’effetto di 1,25 mg/die di tibolone sul rischio di fratture vertebrali e cliniche dopo 3 anni e il rischio di cancro al seno ed endometriale e malattie cardiovascolari dopo 5 anni.
Nel periodo luglio 2001-giugno 2003, sono state incluse donne di 60-85 anni con uno score di densità minerale ossea <-2,5 a livello dell’anca o del tratto lombare oppure uno score <-2 con evidenza radiologica di frattura vertebrale. Sono state escluse le donne con >2 fratture vertebrali, uno score <-4 a livello dell’anca o della colonna vertebrale o con una diagnosi clinica di frattura vertebrale nell’ultimo anno. Altri criteri di esclusione erano rappresentati dalla presenza di cancro (escluso il cancro alla cute non melanoma) negli ultimi 5 anni, precedenti patologie tromboemboliche, risultati mammografici con sospetto di cancro, uso di estrogeni nei 3 mesi precedenti, uso corrente di raloxifene o di tamoxifene, di bifosfonati per almeno 1 mese durante l’anno precedente, un indice di massa corporea >34, ispessimento dell’endometrio >4 mm all’ecografia transvaginale.
Le pazienti sono state randomizzate a ricevere tibolone (1,25 mg/die) o placebo. Tutte le pazienti ricevevano un dosaggio giornaliero di 2-4 compresse di calcio associato a vitamina D (calcio citrato 315 mg + vitamina D3 200 UI).
Per valutare le fratture vertebrali sono state effettuate radiografie annuali a livello della colonna vertebrale. La mammografia veniva eseguita annualmente oppure dopo 3 anni. L’ecografia transvaginale è stata effettuata annualmente e, nel caso di riscontro di ispessimento dell’endometrio >4 mm, veniva eseguita una biopsia dell’endometrio. Le donne con sanguinamento vaginale persistente e severo durante i primi 3 mesi, sanguinamento persistente nei primi 6 mesi o emorragie frequenti in qualsiasi altro momento venivano sottoposte a biopsia. Infine la presenza di stroke era diagnosticata e classificata grazie a TAC o RM o su riscontri neurologici tipici di durata >24 ore. Il peso era misurato ogni 6 mesi e gli esami del sangue, compresi i test di funzionalità epatica, erano effettuati a 36 mesi o alla fine dello studio.
Su un totale di 4534 pazienti randomizzate a ricevere tibolone 1,25 mg/die (n=2267) o placebo (n=2267), circa il 40% aveva >70 anni e il 26% aveva già avuto una frattura vertebrale.
Nell’ottobre 2005 è stato notificato allo sponsor il potenziale aumento del rischio di stroke nel gruppo trattato con tibolone e 496 donne hanno interrotto lo studio. Nel febbraio 2006 è stata raccomandata l’interruzione del trial per lo stesso motivo e perchè gli effetti del trattamento sulle fratture vertebrali avevano già raggiunto i criteri formali di efficacia. Durante un periodo mediano di 34 mesi, il 91% delle pazienti ha ricevuto almeno l’80% delle dosi stabilite del farmaco in studio.
Rispetto al gruppo randomizzato a ricevere placebo, le pazienti trattate con tibolone mostravano un aumento della densità minerale ossea di 4,8 punti percentuali (95% CI 4,5-5,2) a livello della colonna vertebrale e di 3,1 (2,7-3,4) a livello del collo del femore.
Nel gruppo trattato con tibolone, è stata osservata una riduzione del rischio assoluto di fratture vertebrali di 8,6 per 1000 anni-persona (4,4-12,9) ed una riduzione dell’hazard relativo del 45% (26-59).
I valori corrispondenti relativi alla riduzione del rischio assoluto di fratture non vertebrali sono stati di 6,9 (1,6-12,2) e del 26% (7-42). Nel gruppo tibolone, si è verificata una riduzione del rischio assoluto di fratture del polso di 4,4 per 1000 anni-persona (1,5-7,4) e dell’hazard relativo del 46% (18-65). La frattura dell’anca è stata evidenziata in 10 pazienti trattate con tibolone e in 14 nel gruppo placebo (hazard relativo 0,72; 0,32-1,63).
Rispetto al placebo, nelle pazienti trattate con tibolone è stata osservata una riduzione dell’incidenza assoluta di cancro al seno invasivo di 1,9 per 1000 anni-persona (0,5-3,4), con una riduzione del rischio relativo del 68% (20-87). Nel gruppo trattato con tibolone, è stata riscontrata una riduzione dell’incidenza assoluta di cancro al colon di 1,3 per 1000 anni-persona (0,1-2,6) e una riduzione del rischio relativo del 69% (4-90).
La terapia con tibolone è stata associata ad un aumento del rischio assoluto di stroke di 2,3 per 1000 anni-persona (0,4-4,2) e del rischio relativo di 2,19 (1,14-4,23; p=0,02).
Nelle pazienti >70 anni, il rischio di stroke era 6,6 per 1000 anni-persona nel gruppo tibolone vs 3,4 con placebo (differenza nel rischio assoluto 3,1 per 1000 anni-persona); nella fascia di età compresa tra 60 e 69 anni, i valori erano rispettivamente 2,8 e 1,0 per 1000 anni-persona (differenza nel rischio assoluto 1,8 per 1000 anni-persona).
L’aumento del rischio di stroke sembrava maggiore nel primo anno rispetto agli anni successivi (rischio relativo 4,1 vs 1,6). Gli attacchi ischemici transitori sono stati rari sia nel gruppo tibolone sia in quello trattato con placebo (0,3% vs 0,2%). Tra i due gruppi, non sono state riscontrate differenze statisticamente significative per il tromboembolismo venoso o le cardiopatie.
Tra le pazienti con utero, il cancro endometriale è stato diagnosticato in 4 donne trattate con tibolone (0,8 per 1000 anni-persona) versus nessun caso con placebo (p=0,06). Il sanguinamento vaginale è stato riportato dal 9,5% delle donne nel gruppo tibolone e dal 2,5% del gruppo placebo. Inoltre, grazie all’ecografia, è stato riscontrato un ispessimento endometriale >4 mm in 533 donne trattate con tibolone e 168 nel gruppo placebo. A causa del sanguinamento o dell’ispessimento endometriale sono state sottoposte a biopsia 499 donne trattate con tibolone e 136 con placebo.
Tra le donne sottoposte a striscio cervicale, una lieve displasia o la presenza di cellule atipiche è stata riscontrata in 132 pazienti su 1746 (7,6%) nel gruppo tibolone e in 56 su 1773 (3,2%) nel gruppo placebo (p=0,009).
L’incidenza di interruzione del trattamento a causa dell’insorgenza di un evento avverso è risultata maggiore nel gruppo trattato con il farmaco rispetto a placebo, soprattutto a causa di perdite e sanguinamento vaginale e dolore al seno. Rispetto al placebo, il tibolone è stato associato ad un aumento medio del peso di 0,6 kg; un aumento di almeno il 10% rispetto al peso basale si è verificato nel 5,3% delle trattate con tibolone rispetto al 3,8% con placebo.
I test di funzionalità epatica al basale e a 36 mesi di follow-up (in 1312 pazienti trattate con tibolone e 1368 con placebo) hanno evidenziato un aumento medio della gamma-GT di 9,9 UI/L nelle donne trattate con tibolone e di 0,9 UI/L con placebo (p<0,001).
I risultati dello studio suggeriscono che tra le donne anziane con osteoporosi la terapia con tibolone ha ridotto il rischio di fratture vertebrali e non vertebrali, soprattutto in presenza di una pregressa frattura vertebrale. È stata inoltre evidenziata una riduzione del rischio di cancro al seno e forse di cancro al colon.
Tuttavia, il tibolone è stato associato ad un aumento del rischio di stroke e, quindi, non deve essere utilizzato in donne anziane e con fattori di rischio per lo stroke.
Commento
L’editoriale di accompagnamento allo studio sottolinea che l’effetto del tibolone su outcome rilevanti non è ancora chiaro. Studi precedenti al LIFT, mediante end point surrogati, hanno valutato gli effetti del tibolone sui marker di malattie tromboemboliche e arteriose ma non hanno fornito risultati conclusivi. Nello studio OPAL (Osteoporosis Prevention and Arterial Effects of Tibolone, Bots ML et al. Eur Heart J 2006; 27: 746-55) il tibolone alla dose di 2,5 mg/die, somministrato a donne di età media di 58 anni, aumentava, rispetto a placebo, la progressione annuale dello spessore dell’intima–media della carotide, un effetto simile a quello della terapia ormonale sostitutiva. Anche se nel LIFT non è stato osservato un aumento statisticamente significativo delle patologie cardiovascolari, queste rappresentavano un end point secondario per il quale lo studio non aveva una potenza adeguata.
Data l’attività anti-proliferativa e pro-apoptotica che il tibolone esercita sulle cellule cancerose del seno, ci si aspetterebbe una riduzione del rischio di cancro al seno, come osservato nello studio LIFT. Il trial LIBERATE (Livial Intervention following Breast Cancer; Efficacy, Recurrence, and Tolerability Endpoints, Mols M. http://drugs.com/news/tibolone-studybreast-cancer-patients-close-ahead-schedule-6164.html), che stava valutando l’efficacia e la sicurezza del tibolone in donne in post-menopausa con una storia di cancro al seno, è stato interrotto prematuramente a causa della tendenza verso un’eccessiva incidenza di recidiva di cancro al seno nelle trattate rispetto al placebo.
Mentre nelle donne in post-menopausa più giovani la sicurezza e l’efficacia a lungo termine del tibolone non sono note, nelle donne più anziane di etnia caucasica e con osteoporosi, una terapia con il farmaco alla dose di 1,25 mg/die della durata di 3 anni sembra avere degli effetti benefici sul seno e sulle ossa e appare non determinare trombosi o eventi avversi cardiovascolari. Tuttavia lo studio LIFT non aveva un potere adeguato per misurare l’effetto del tibolone su questi esiti.
Conflitto di interesse
Lo studio è stato finanziato da Organon. Gli autori dello studio e dell’editoriale dichiarano di avere ricevuto finanziamenti da diverse ditte farmaceutiche
Dottoressa Alessandra Russo
Riferimenti bibliografici
Cummings SR et al., for the LIFT-Trial Investigators. The effects of tibolone in older postmenopausal women. N Engl J Med 2008; 359: 697-708.
El-Hajj Fuleihan G. Tibolone and the promise of ideal hormone-replacement therapy. N Engl J Med 2008; 359: 753-5.
Contributo gentilmente concesso dal Centro di Informazione sul Farmaco della Società Italiana di Farmacologia - http://www.sifweb.org/farmaci/info_farmaci.php/
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