Il raloxifene non è più efficace del tamoxifene nella prevenzione del cancro mammario ma produce meno eventi trombotici: i risultati dello studio STAR.

I risultati dello studio STAR (Study of Tamoxifen and Raloxifene) mostrano che raloxifene e tamoxifene sono ugualmente efficaci nel ridurre lo sviluppo di cancro mammario invasivo in donne ad alto rischio ma il raloxifene ha un profilo di rischio più accettabile.
Lo studio, durato 5 anni, ha arruolato 19.747 donne in post-menopausa ad aumentato rischio di cancro mammario (età media 58,5 anni), randomizzandole a tamoxifene (20 mg/die) oppure raloxifene (60 mg/die). Il rischio stimato di cancro mammario a 5 anni era mediamente del 4,03%.
L'end-point primario era lo sviluppo di cancro mammario invasivo; end-point secondari erano il cancro uterino, il tumore mammario non invasivo, le fratture ossee, gli eventi tromboembolici, lo stroke, la cardiopatia ischemica, la mortalità totale.
Dopo un follow-up medio di 3,9 anni si ebbe lo sviluppo di cancro mammario invasivo in 168 pazienti del gruppo raloxifene e in 163 del gruppo tamoxifene (RR 1,02; IC95% 0,82-1,28). I casi di cancro mammario non invasivo furono maggiori nel gruppo raloxifene (80 vs 57; RR 1,40; IC95% 0,98-2,0) mentre nello stesso gruppo i tumori uterini risultarono minori (23 vs 36; RR 0,62; IC 95% 0,35-1,08).
Altri eventi avversi (per esempio altri tipi di tumore, cardiopatia ischemica e stroke, fratture osteoporotiche) furono simili tra i due gruppi salvo gli eventi tromboembolici che furono meno frequenti nel gruppo raloxifene (100 vs 141; RR 0,70; IC95% 0,54-0,91).
Nel gruppo raloxifene si ebbe anche un minor numero di cataratte (RR 0,79; IC95% 0,68-0,92) e di interventi per cataratta (RR 0,82; IC95% 0,68-0,99). Non ci fu nessuna differenza tra i due bracci per quanto riguarda la mortalità totale (101 nel gruppo tamoxifene e 96 nel gruppo raloxifene).
Gli autori concludono che i due farmaci sono ugualmente efficaci nel ridurre il rischio di cancro mammario invasivo ma il raloxifene produce meno eventi tromboembolici e meno cataratte.
In un report pubblicato a parte è stata valutata la qualità di vita delle donne randomizzate ai due trattamenti e non è stata trovata alcuna differenza statisticamente significativa anche se le donne che assumevano tamoxifene riferivano una miglior funzione sessuale. Le donne randomizzate a tamoxifene riferivano più problemi di tipo ginecologico, sintomi vasomotori, crampi alle gambe e problemi di controllo vescicale mentre quelle randomizzate a raloxifene riportavano più spesso problemi di tipo muscoloscheletrico, dispaurenia, aumento
del peso corporeo.



Fonte:

1. Vogel VG et al. Effects of Tamoxifen vs Raloxifene on the Risk of Developing Invasive Breast Cancer and Other Disease Outcomes
The NSABP Study of Tamoxifen and Raloxifene (STAR) P-2 Trial. JAMA 2006 Jun 21; 295:2727-2741

2. Land SR et al. Patient-Reported Symptoms and Quality of Life During Treatment With Tamoxifen or Raloxifene for Breast Cancer
Prevention. The NSABP Study of Tamoxifen and Raloxifene (STAR) P-2 Trial . JAMA 2006 Jun 21; 295: 2742-2751



Commento di Renato Rossi

Il tamoxifene è un modulatore selettivo dei recettori per gli estrogeni (SERM) approvato per la prevenzione secondaria in donne già operate di cancro mammario ormono-sensibile e per la prevenzione primaria in donne ad alto rischio.
Il raloxifene è un SERM di seconda generazione fino a questo momento approvato per il trattamento dell'osteoporosi.
Secondo le valutazioni della United States Preventive Services Task Force [1] la chemioprevenzione primaria va presa in considerazione nelle donne che hanno un rischio stimato di cancro mammario a 5 anni >= 1,66%. Il calcolo viene effettuato tramite un software (reperibile al sito:
http://cancer.gov/bcrisktool/) che sfrutta il modello di Gail e tiene conto di alcune variabili (razza, eta', familiarita' per ca mammario, eta'delle prime mestruazioni e del parto, precedenti di biospia mammaria). E' noto infatti che i maggiori fattori di rischio sono la familiarità per tumore mammario, il menarca precoce, l'aver avuto figli in tarda età o l'essere nullipare o ancora aver avuto una precedente biopsia mammaria, ancorchè negativa.
Nello studio più esteso con tamoxifene vs placebo, in cui erano state arruolate più di 13.000 donne a rischio, il farmaco produsse una riduzione significativa del rischio relativo del 49%, mentre due studi europei con casistica meno numerosa non avevano mostrato nessun beneficio (forse a causa della breve durata o della casistica limitata).
Finora per il raloxifene erano disponibili solo i risultati dello studio MORE (donne in post-menopausa con osteoporosi): si ottenne una
riduzione del rischio per cancro mammario invasivo del 76% ma si trattava di risultati da valutare con cautela perche' lo sviluppo di tumore mammario non era previsto come end-point principale essendo lo studio concepito per valutare l'efficacia del farmaco sulle fratture.
Ora i risultati dello studio STAR suggeriscono che i due farmaci sono egualmente efficaci nella prevenzione del cancro mammario in donne ad alto rischio, ma il raloxifene risulta meglio tollerato. Se è vero che il numero di eventi avversi e la qualità di vita non sono sostanzialmente differenti tra i due farmaci, con il raloxifene si verificano meno eventi tromboembolici e meno cataratte. Vi è da dire però che si tratta in entrambi i casi di end-point secondari che, come è noto, vanno valutati con prudenza perchè la differenza trovata potrebbe essere significativa solo in via apparente in quanto il potere statistico dello studio viene tutto consumato nella valutazione dell'end-point primario. A questo proposito vi è da notare che nell'abstract dello studio non viene fatta la distinzione tra end-point primari e secondari rendendo di fatto necessario leggere il "full text". Un "piccolo difetto" che francamente non ci si aspetterebbe da una rivista prestigiosa come JAMA, se è vero che l'abstract dovrebbe comunque dare tutte le informazioni necessarie alla corretta interpretazione dello
studio. Anche la modalità con cui è stata eseguita l'analisi (secondo intenzione a trattare) non è specificata nell'abstract ma solo nel full text, un altro piccolo neo a cui, a mio modo di vedere, gli autori si dovrebbero abituare a porre rimedio.
Un editorialista fa notare che il il raloxifene non è superiore al tamoxifene ma "forse" potrebbe essere più accettabile, anche se, per esempio, non sappiamo (a causa del follow-up troppo breve) se il maggior numero di tumori mammari non invasivi riscontrato nel gruppo raloxifene, ancorchè non significativo, si traduca in un maggior numero di successi cancri invasivi.
Sfortunatamente i due farmaci hanno degli effetti collaterali, alcuni dei quali sono potenzialmente gravi. Controindicazioni al loro uso sono: storia di trombosi, ipertensione o diabete. Quindi la decisione se intraprendere o meno la terapia preventiva dovrebbe essere presa di comune accordo tra donna e medico dopo aver discusso rischi, benefici e incertezze. Per esempio la durata della chemioprevenzione non e' nota e non si sa con sicurezza se essa possa salvare delle vite. E' importante che il medico sconsigli la prevenzione primaria nelle donne a basso- medio rischio e discuta l'opportunita' di iniziare la terapia (quindi non la raccomandi tout-court) con le donne a rischio elevato.
A questo proposito va considerato che furono invitate a partecipare allo studio STAR almeno 80.000 donne ma circa 4 su 5 declinarono l'invito, probabilmente perchè spaventate dai rischi del trattamento o forse perchè non convinte della necessità di attuare una chemioprevenzione. Inoltre molte donne arruolate sospesero il trattamento entro 3 anni, verosimilmente a causa degli effetti collaterali: al momento dell'analisi dei dati seguiva ancora il protocollo dello studio il 68,3% del gruppo tamoxifene e il 71,5% del gruppo raloxifene. Però le donne perse la follow-up sono state meno del previsto: 532 nel gruppo raloxifene e 605 nel gruppo tamoxifene.



Bibliografia
1. Ann Inter Med 2002 Jul 2; 137: 52-54, 56-58, 59-69