Nessuna correlazione tra il sanguinamento delle vie digestive superiori, diagnosticato endoscopicamente, e l’uso di farmaci antidepressivi.

La serotonina periferica svolge un ruolo importante nella aggregazione piastrinica e nella modulazione del tono vascolare. Gli antidepressivi inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) potrebbero, in base al loro meccanismo d’azione, causare complicanze di tipo emorragico e vasospastico.
In studi osservazionali commentati recentemente, l’uso di SSRI ad alta e moderata affinità è stato associato ad un incremento del rischio di sanguinamento gastrointestinale, contrariamente alla terapia con SSRI a bassa affinità o con altri antidepressivi. Il rischio di sanguinamento gastrointestinale viene aumentato ulteriormente dall’uso concomitante di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), mentre nei pazienti che assumono contemporaneamente SSRI e cumarinici è stato osservato una aumento del rischio di ospedalizzazione per sanguinamento non gastrointestinale.

Uno studio multicentrico caso-controllo in 18 ospedali in Spagna e Italia, ha stimato il rischio di sanguinamento delle vie digestive superiori in seguito alla terapia con varie classi di farmaci.
Nel presente articolo vengono presentati i risultati relativi all’uso degli inibitori della ricaptazione della serotonina (SRI), in relazione al grado di inibizione della ricaptazione di serotonina (affinità), alla selettività d’azione e alla dose impiegata*.

I pazienti sono stati reclutati da settembre 1998 fino a dicembre 2001 da 10 ospedali in Spagna e da novembre 1999 sempre fino a dicembre 2001 da 8 ospedali in Italia. I casi erano costituiti da pazienti con età >18 anni ricoverati in ospedale con diagnosi endoscopica di sanguinamento delle vie digestive superiori da ulcera gastrica o duodenale, lesioni acute della parete gastrica, duodenite erosiva o lesioni miste. Venivano esclusi pazienti con diagnosi endoscopica diversa dal sanguinamento a causa delle lesioni sopra citate e quelli che assumevano farmaci anticoagulanti. I controlli erano costituiti da pazienti ricoverati in ospedale per condizioni cliniche acute non correlate all’assunzione dei farmaci di interesse per lo studio, come traumi o interventi di chirurgia elettiva (appendiciti, ernie, adenomi della prostata, cataratte).
Per ogni caso sono stati selezionati fino a 3 controlli matchati per centro, data di ricovero (entro 2 mesi dal caso), sesso ed età (± 5 anni rispetto al caso).

Dopo aver ottenuto il consenso informato, i pazienti sono stati intervistati da monitor specificatamente preparati che hanno utilizzato un questionario strutturato che includeva informazioni dettagliate sui sintomi presenti al momento del ricovero e sulla storia medica precedente, sull’esposizione ad antidepressivi inibitori della ricaptazione di serotonina, alcool e altri farmaci nei 7 giorni precedenti il giorno indice. Quest’ultimo era definito come il giorno in cui erano iniziati i sintomi del sanguinamento gastrointestinale per i casi e il giorno di inizio dei sintomi o del ricovero per i controlli.
I farmaci antidepressivi erano classificati in base all’affinità per il trasportatore della serotonina e alla selettività nei confronti del trasportatore della serotonina rispetto a quello della noradrenalina.
Fluoxetina, paroxetina, sertralina e clomipramina costituivano il gruppo di antidepressivi inibitori della ricaptazione della serotonina (SRI) ad alta affinità; amitriptilina, fluvoxamina, citalopram, imipramina, dosulepina costituivano il gruppo ad affinità intermedia e notriptilina, desipramina, trimipramina, maprotilina**, trazodone, mianserina, amoxapina**, bupropione, doxepina, moclobemide e nefazodone** il gruppo a bassa affinità.

L’analisi dei dati è stata eseguita secondo un modello logistico condizionale. Oltre al farmaco antidepressivo nel modello sono state inserite le seguenti variabili: storia precedente di ulcera peptica, dispepsia, sanguinamento gastrointestinale superiore, diabete mellito, fumo, alcool e uso, nella settimana precedente il ricovero o i sintomi, di farmaci inbitori della pompa protonica, sucralfato, nitrati, FANS sistemici e topici, analgesici, antiaggreganti, calcioantagonisti e statine. Per stimare l’effetto del dosaggio degli antidepressivi sono state definite due categorie di dosi in base a quelle generalmente raccomandate.

I risultati dello studio si basano, dopo le esclusioni, su 2783 casi e 7058 controlli.

Globalmente, 134 casi (4.8%) e 276 controlli (3.8%) hanno utilizzato un antidepressivo nella settimana precedente il giorno indice, dando origine ad una stima di Odds Ratio (OR) di 1.05 con intervallo di confidenza (CI 95%) tra 0.80 e 1.38. All’interno di questa popolazione, 84 casi (3%) e 160 controlli (2,2%) hanno utilizzato un antidepressivo ad alta affinità (OR 1.24; CI 0.88-1.76). Classificando gli antidepressivi in base alla selettività, 101 casi (3,6%) e 192 controlli (2,7%) hanno usato un antidepressivo selettivo nella settimana precedente il sanguinamento (OR 1.23; CI 95% 0.90-1.68).
La durata media del trattamento era superiore a tre mesi con tutti gli antidepressivi, sia tra i casi che tra i controlli. Per quanto riguarda gli antidepressivi ad alta affinità, la dose media era simile a quella raccomandata sia nei casi che nei controlli, mentre per gli altri antidepressivi le dosi erano più basse di quelle raccomandate sia nei casi che nei controlli.

Comunque non è stata evidenziata nessuna associazione tra dose e rischio di sanguinamento delle vie digestive superiori per nessun gruppo di SSRI.

L’analisi per sesso ed età ha evidenziato un leggero aumento del rischio di sanguinamento nei maschi e negli anziani che usavano gli SSRI ad alta affinità rispetto agli altri sottogruppi: OR 1.49; CI 0.88-2.59 nei maschi versus 1.11, CI 0.70-1.76 nelle femmine e OR 1.57, CI 0.97-2.56 per i pazienti con un’età >70 anni rispetto a 1.04, CI 0.63-1.73 nei pazienti con un’età <70 anni.
Escludendo i pazienti con precedenti sanguinamenti gastrointestinali o storia di ulcera dall’analisi del rischio di sanguinamento per gli SSRI ad alta affinità, l’OR è risultato pari a 1.38, CI 0.96-1.99.
Per ciascun farmaco antidepressivo è stato calcolato il rischio di sanguinamento e, sebbene il gruppo degli SSRI ad alta affinità presentasse una stima leggermente più alta di quella degli altri gruppi, tutti i valori erano vicini all’unità e nessuno raggiungeva la significatività statistica.

Quarantuno casi (1.5%) e 26 controlli (0.4%) avevano utilizzato un FANS in concomitanza dell’antidepressivo ad alta affinità. Il rischio di sanguinamento in questi pazienti è risultato pari a 8.32, CI 4.69-14.76, tuttavia non si sono riscontrate differenze con quello di pazienti che usavano solo FANS (OD 7.82, CI 6.69-9.00).

In conclusione, in questo studio non è stata rilevata nessuna correlazione tra il sanguinamento delle vie digestive superiori, diagnosticato endoscopicamente, e l’uso di farmaci antidepressivi, raggruppati sia in funzione del loro grado di inibizione della ricaptazione della serotonina, sia in funzione della loro selettività per il trasportatore della serotonina o del dosaggio.

Contributo gentilmente concesso dal Centro di Informazione sul Farmaco della Società Italiana di Farmacologia - http://www.sifweb.org/farmaci/info_farmaci.php/