Secondo i dati dello studio ONTARGET il telmisartan è non-inferiore al ramipril, mentre la loro associazione porta a maggiori effetti collaterali senza benefici aggiuntivi.

I risultati del tanto atteso trial denominato ONTARGET sono stati presentati a Chicago al Meeting dell'American College of Cardiology e contemporaneamente pubblicati dal New England Journal of Medicine. Nello studio, di non inferiorità, sono stati arruolati 25.620 pazienti con coronaropatia o diabete più fattori di rischio cardiovascolare aggiuntivi, di età > 55 anni, ma senza evidenza di scompenso cardiaco (vedi tabella).

Criteri di inclusione

- Soggetti con età di almeno 55 anni con uno dei seguenti criteri

- Pregresso infarto
- Angina (stabile o instabile, con malattia multivasale documentata)
- PTCA
- CABG
- Bypass arterioso o angioplastica periferica
- Amputazione ischemica del piede o della gamba
- Claudicatio intermittens con rapporto pressorio caviglia/braccio ≤ 0.80 ad almeno un lato
- Stenosi arteriosa periferica di almeno il 50% clinicamente significativa
- Precedente ictus
- Tia
- Diabete renale con danno d'organo


I partecipanti sono stati randomizzati a ricevere ramipril 10 mg/die oppure telmisartan 80 mg/die o, ancora, una combinazione dei due farmaci. Il follow-up in media è stato di 55 mesi.

L'end-point primario era composto da morte cardiovascolare, infarto miocardico, stroke oppure ricovero per scompenso cardiaco. Questo end-point si verificò in modo simile nei tre gruppi. Anche la mortalità totale non differiva nei tre gruppi.
Rispetto al ramipril i pazienti trattati con telmisartan manifestarono con meno frequenza tosse ed angioedema, ma con maggior frequenza sintomi ipotensivi. Nei pazienti trattati con l'associazione dei due farmaci si ebbero più frequentemente sintomi ipotensivi, sincope, disfunzione renale, iperpotassiemia e un trend di aumento non significativo di deterioramento della funzionalità renale richiedente la dialisi.



In un editoriale di accompagnamento si sottolinea che lo studio conferma, oltre ogni dubbio, che gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II (ARB o sartani) non sono superiori agli aceinibitori e, dato il loro costo più elevato, sono un' alternativa ai pazienti che non tollerano l'aceinibitore. Inoltre, al pari dello studio Valiant (in cui erano stati usati valsartan e captopril) si dimostra che l'associazione delle due classi di farmaci non offre benefici aggiuntivi, a scapito di un aumento degli effetti collaterali. Per la verità in altri due studi (Val-Heft a CHARM) l'associazione aveva mostrato di essere utile, ma questo potrebbe dipendere dal fatto che si trattava di pazienti particolari perchè affetti da scompenso cardiaco.


Fonte:

1. Yusuf S et al for the ONTARGET investigators. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med 2008 Apr 10; 358:1547-1559.
2. McMurray, JJV. ACE inhibitors in cardiovascular disease--unbeatable? N Engl J Med 2008 Apr 10; 358:1515-1516.

Commento di Renato Rossi

I risultati dello studio ONTARGET erano attesi con una certa trepidazione. In particolare da questo studio ci si aspettava la risposta alle seguenti due domande:

1) nei soggetti a rischio cardiovascolare elevato è preferibile usare un aceinibitore o un ARB?

2) in questi stessi pazienti l'associazione dei due farmaci porta a benefici aggiuntivi?

Ci sembra che lo studio abbia risposto in pieno alle aspettative nel senso che è ora possibile rispondere alle due domande con ragionevole margine di sicurezza.
La prima considerazione è la conferma che gli aceinibitori offrono risultati paragonabili ai più costosi ARB. Per il vero a questa conclusione era già giunta una recente metanalisi, sulla quale è già stato ampiamente riferito [1,2].
La risposta alla seconda domanda è altrettanto chiara: l'associazione non porta ad esiti migliori rispetto ai singoli farmaci ed anzi è gravata da un maggior rischio di effetti collaterali. Rimane ancora incerto, come sottolinea l'editoriale di accompagnamento, se l'associazione possa essere utile in alcuni pazienti particolari che non rispondono, o rispondono poco, ai singoli farmaci (per esempio soggetti con scompenso cardiaco o con nefropatia proteinurica).
Ci sembra che poco altro sia da aggiungere se non un messaggio take away molto semplice: se le due classi di farmaci sono equivalenti in efficacia e sicurezza i criteri di scelta dovranno privilegiare il costo e la tollerabilità nel singolo paziente. Ma, per i lettori di Pillole.org, non si tratta di una novità.

Commento di Luca Puccetti


Lo studio ONTARGET è uno studio di non inferiorità ossia uno studio finalizzato a dimostrare se il farmaco da testare preservi una parte (almeno il 50%, per convenzione, ma può essere prespecificato anche un diverso valore) dei benefici dimostrati da un comparatore. I risultati dello studio ONTARGET dimostrano che telmisartan 80 mg/die (dose media) preserva come stima puntuale il 94% dei benefici dimostrati da 10 mg di ramipril (dose massimale) nello studio HOPE.

Nello studio HOPE 9297 pazienti ad alto rischio (55 anni o più ) con evidenza di malattie cardiovascolari o diabete, più un altro fattore di rischio cardiovascolare, e a cui non era mai stata diagnosticata bassa frazione di eiezione o insufficienza cardiaca, sono stati randomizzati a ramipril (mg 10 al giorno per via orale) o placebo, per un periodo di cinque anni. L’end point primario era sulla occorrenza singola o combinata di infarto miocardico, stroke o morte per cause cardiovascolari.

Risultati

Un totale di 653 pazienti a cui e’ stato somministrato il ramipril (14,1 per cento) ha raggiunto l’end point primario, rispetto a 824 pazienti che hanno ricevuto il placebo (17,7 per cento) (rischio relativo, 0,78; intervallo di confidenza del 95 per cento, 0,70 - 0,86 P<0.001;).Il trattamento con ramipril ha ridotto i tassi di morte per cause cardiovascolari (6,1 per cento, rispetto a 8,1 per cento nel gruppo del placebo; rischio relativo, 0,75; P<0.001), infarto miocardico (9,9 per cento contro 12,2 per cento; rischio relativo, 0,80; P<0.001), stroke (3,4 per cento contro 4,9 per cento; rischio relativo, 0,69; P<0.001), morte da qualsiasi causa (10,4 per cento contro 12,2 per cento; rischio relativo, 0,84; P=0.006), procedure di rivascolarizzazione (16,0 per cento contro 18,6 per cento; rischio relativo, 0,84; P<0.001), arresto cardiaco (0,8 per cento contro 1,2 per cento; rischio relativo, 0,63; P=0.03), insufficienza cardiaca (7,4 per cento contro 9,4 per cento; rischio relativo, 0,78; P<0.001) e complicazioni riferite al diabete (6,2 per cento contro 7,4 per cento; rischio relativo, 0,84; P=0.03)

Conclusioni

Gli Autori hanno concluso che il Ramipril riduce significativamente i tassi di morte, infarto miocardico e stroke in pazienti ad alto rischio che non abbiano evidenza di bassa frazione di eiezione o insufficienza cardiaca.
Lo studio VALIANT, dal disegno molto simile ha dato risultati sovrapponibili per il confronto tra valsartan (160 mg bid) vs captopril (50 mg tid). In Questi confronti conta molto anche la dose, infatti negli studi ELITE II e OPTIMAAL in cui 50 mg di losartan erano paragonati a 50 mg di captopril tid non erano riusciti a dimostrare la non inferiorità.

Molto importanti i risultati dal braccio della terapia combinata rispetto ai bracci con terapia singola, così come era successo nello studio VALIANT, non solo la terapia ARB+ACEi non fornisce alcun vantaggio, ma addirittura espone il paziente ad un rischio maggiore di ipotensione e di disfunzione renale. Gli altri 2 studi di terapia combinata ARB+ACEi, ossia il Valsartan Heart Failure Trial e il CHARM-added, hanno mostrato risultati diversi, con una riduzione delle ospedalizzazioni e della mortalità, ma in entrambi i casi la terapia con ACEi era lasciata alla libera scelta, del medico, e, come già ricordato da Renato Rossi, i pazienti presentavano caratteristiche maggiormente indicative della presenza di scompenso cardiaco.

Alcune considerazioni ci paiono importanti:

1) lo studio ONTARGET è uno studio importante che avrà verosimilmente ricadute sulle linee guida poiché è un trial amplissimo e ben condotto, ma soprattutto effettuato vs un farmaco con la migliore evidenza di efficacia alla dose massima.

2) Lo studio ha dimostrato che nel paziente ad alto rischio cardiovascolare, indipendentemente dai valori pressori, 80 mg di telmisartan danno gli stessi risultati sull' end point composito, che rappresenta ciò che il medico vuole appunto evitare, rispetto ad 10 mg di ramipril.

3) Lo studio ha arruolato pazienti escludendo a priori quelli che erano intolleranti agli ACE inibitori o agli ARB. I pazienti con storia nota di intolleranza agli ACEi sono stati arruolati nello studio TRANSCEND (Telmisartan Randomized AssessmeNt Study in aCE iNtolerant subjects with cardiovascular Disease), di prossima pubblicazione, coinvolgente 5926 soggetti in cui telmisartan è stato confrontato con placebo. In una popolazione non preventivamente selezionata, probabilmente gli effetti avversi nel braccio ramipril del trial ONTARGET sarebbero stati molti più numerosi, giacché sono stati esclusi i soggetti con intolleranza ad ARB o ACEi (notoriamente più frequenti).

3) Sono stati confermati i risultati dell'HOPE per cui nei pazienti ad elevato rischio cardiovascolare la terapia con un ACEi a dosi piene o con un ARB è giustificata, indipendentemente dai livelli pressori.

4) I dosaggi confrontati sono metodologicamente corretti da un punto di vista sperimentale, ma riflettono poco ciò che accade nella pratica clinica. I pazienti trattati con 10 mg di ramipril sono molto scarsi in pratica clinica, mentre 80 mg di telmisartan rappresenta un dosaggio abitualmente prescritto (specie in ipertesi). Nel trial i soggetti che hanno effettivamente assunto la dose massima di ramipril sono stati pari all'81.7% nel braccio ramipril e al 75.3% nel braccio terapia di combinazione, mentre la percentuale di coloro che hanno ricevuto la dose piena di telmisartan è stata pari all' 88.6% nel braccio solo telmisartan e all'84.3% nel braccio terapia di combinazione.

5) I risultati sulla terapia di associazione ARB - ACEi sono certamente deludenti, ma al contempo interessanti. E' possibile che un completo blocco del sistema renina angiotensina non sia affatto una buona scelta, sopprimendo e non modulando un'omeostasi fisiologica. Alcuni degli eventi sulla disfunzione renale registrati in eccesso nel gruppo terapia di combinazione potrebbero essere dovuti anche al maggior effetto ipotensivizzante.

6) Il ribasso pressorio significativo (in termini di popolazione) conseguito con la terapia di associazione non si è riflesso sull'end point combinato. Questo potrebbe risuonare come un avvertimento simile a quello che emerge dai risultati dello studio ENHANCE, ossia che al di là di certi livelli un ulteriore calo del fattore di rischio (qui la pressione, nell'ENHANCE il colesterolo LDL) non produce miglioramenti sull'incidenza degli eventi, ma anzi espone a maggiori rischi di eventi avversi, come in questo caso è avvenuto per la disfuzione renale.

7) La disfunzione renale nello studio ONTARGET è un indice composto con singoli eventi molto differenti quanto a gravità dato che un rialzo isolato della creatinina od anche una dialisi temporanea per iperpotassiemia non sono equiparabili ad una dialisi permanente o ad un peggioramento persistente della funzionalità renale. I dati renali completi e quelli sulla proteinuria forniranno maggiori dettagli e potranno anche chiarire se lo studio mette in dubbio i risultati dei precedenti trial di associazione tra ACEi ed ARB.

8) Sono da valutare ulteriori confounder molto importanti primo tra tutti il consumo di FANS/COXIB. In un arco di 5 anni è molto probabile che una vasta platea di soggetti abbia fatto ricorso ai FANS, che in una popolazione con sistema renina-angiotensina sovraespresso da un lato e bloccato dalla terapia di combinazione dall'altro, potrebbero aver causato seri danni sulla funzionalità renale. Inoltre anche l'indice combinato potrebbe aver risentito del consumo di FANS per la ormai ben nota azione protrombotica degli antinfiammatori non steroidei, sia COX selettivi che non selettivi.

Referenze

1. http://www.pillole.org/public/aspnuke/news.asp?id=3603
2. http://www.pillole.org/public/aspnuke/news.asp?id=3674

3) N Engl J Med 2000;324:748, 1376
4) N Engl J Med 2003;349:1893-1906
5) Lancet 2000;355:1582-1587
6) Lancet 2002;360:752-760
7) N Engl J Med 2001;345:1667-1675
8) Lancet 2003;362:767-771