Al momento, l’unica indicazione accettata per gli antagonisti non peptidici è il trattamento dell’iponatriemia euvolemica ed ipervolemica.

I vaptani, attivi sia per via orale che endovenosa, sono antagonisti non peptidici dei recettori dell’arginina-vasopressina, un ormone secreto dai nuclei sovraottico e paraventricolare che regola l’osmolalità controllando il volume e la composizione delle urine in risposta stimoli quali aumento della tonicità plasmatica o riduzione della volemia. Poche molecole appartenenti a questa classe sono state sottoposte a sufficienti studi clinici da poter essere immesse in commercio (es. conivaptan in USA e mozavaptan in Giappone).
L’arginina-vasopressina agisce su 3 sottotipi recettoriali, tutti accoppiati a proteine G: V1a, V1b e V2. Il recettore V1a è ampiamente distribuito, soprattutto sul muscolo liscio dei vasi e la sua stimolazione si associa a vasocostrizione ed ipertrofia cardiaca. Il recettore V1b ha una distribuzione meno selettiva e la sua stimolazione rientra in una risposta adattativa allo stress, portando al rilascio di ACTH ed endorfine. Il recettore V2 è espresso soprattutto dalle cellule del sistema del dotto collettore renale e la sua stimolazione comporta un aumentato riassorbimento di acqua libera.
Gli antagonisti peptidici di questi recettori tendono a ridurre la loro efficacia terapeutica a seguito di un utilizzo cronico e possono essere somministrati solo per via parenterale, mentre gli antagonisti non peptidici possono anche essere assunti per via orale e se ne sta studiando il possibile impiego nell’iponatriemia euvolemica od ipervolemica ed in disordini specifici come cirrosi e insufficienza cardiaca congestizia.
Il relcovaptan è un potente antagonista del recettore V1a sia nell’animale che nell’uomo ed è stato testato in diversi studi di fase II, mostrando una certa efficacia in pazienti con malattia di Raynaud, dismenorrea e parto prematuro.
La localizzazione limbica del recettore V1b ha suggerito un potenziale impiego nel controllo dei processi emozionali e sono stati avviati studi di fase II per valutare l’efficacia di un suo antagonista (SSR-149415) nel trattamento di depressione ed ansia.
Gli antagonisti del recettore V2 sono anche noti come acquaretici perchè in grado di indurre una diuresi altamente ipotonica senza alterare l’escrezione di elettroliti, a differenza dei diuretici. Ben 5 di questi antagonisti sono attualmente in sperimentazione.

Comunque, al momento, l’unica indicazione accettata per gli antagonisti non peptidici è il trattamento dell’iponatriemia euvolemica ed ipervolemica. Molti pazienti con iponatriemia e concentrazioni sieriche di sodio >120 mmol/l sono di solito considerati asintomatici se il disordine si sviluppa lentamente nell’arco di diversi giorni. È noto che l’iponatriemia si associa generalmente ad un aumento di morbilità e mortalità, ma questo incremento dipende dalla gravità della patologia sottostante. Alcuni studi hanno suggerito che l’iponatriemia di per sé possa contribuire all’eccesso di mortalità. Non sono disponibili dati di confronto su efficacia e sicurezza tra gli antagonisti dei recettori della vasopressina ed altri approcci terapeutici all’iponatriemia (es. restrizione idrica, furosemide, supplementazione salina, urea, demeclociclina). L’iponatriemia è particolarmente difficile da trattare nei pazienti in cui essa è secondaria a scompenso cardiaco o cirrosi, e i vaptani potrebbero essere particolarmente utili in caso di iponatriemia ipervolemica. La restrizione idrica è difficile da mantenere in caso di iponatriemia euvolemica (sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico) e l’uso di antagonisti del recettore V2 potrebbe portare alla correzione delle concentrazioni sodiche, sebbene il ricorso a queste molecole in caso di iponatremia lieve è oggetto di discussione, soprattutto perché l’eccessiva correzione della natriemia potrebbe causare demielinizzazione osmotica e sequele neurologiche.

I trial clinici non hanno ancora fornito dati sufficienti per poter sapere se una correzione sufficientemente rapida possa essere raggiunta in pazienti con iponatremia acuta e grave senza il ricorso a soluzioni saline ipertoniche. Inoltre, gli studi attuali indicano che con gli antagonisti del V2, la diuresi non aumenta prima di 1-2 ore.

Contributo gentilmente concesso dal Centro di Informazione sul Farmaco della Società Italiana di Farmacologia - http://www.sifweb.org/farmaci/info_farmaci.php/