I problemi di sicurezza identificati dopo l’approvazione di prodotti biologici sono stati spesso correlati ad effetti di immunomodulazione (infezioni).[img]http://

I prodotti biologici sono una classe di farmaci relativamente nuova. Dal 1982 ad oggi più di 250 prodotti biologici, compresi derivati del sangue, prodotti a base di anticorpi monoclonali e vaccini ricombinanti sono stati approvati dalle Autorità regolatorie. Tra il 2003 e il 2006, i biologici rappresentano il 24% ed il 22% di tutti le nuove entità chimiche approvate dagli Stati Uniti e dall’Unione Europea, rispettivamente. Dato che i biologici determinano dei rischi specifici e sono disponibili limitate informazioni sulla natura e la tempistica delle azioni regolatorie su problemi di sicurezza rilevati successivamente la loro autorizzazione, il presente studio si è proposto di analizzare la natura, la frequenza ed i tempi relativi alle azioni regolatorie su questi prodotti intraprese in USA e in UE nel periodo gennaio 1995-giugno 2007.

Per gli USA sono stati inclusi i prodotti approvati dai Center for Biologics Evaluation and Research (CBER) and Center for Drug Evaluation and Research (CDER). Per l’UE, le informazioni sono state ricavate tra gli EPAR (European Public Assessment Report) dell’EMEA. Sono stati, invece, esclusi i prodotti con estensione delle indicazioni durante il periodo in studio, i vaccini, i prodotti allergenici, biologici da sottoporre ad ulteriore lavorazione e quelli utilizzati a scopo di trasfusione o i plasma expanders.

I biologici sono stati suddivisi in classi terapeutiche in accordo con il sistema di classificazione ATC e in classi funzionali di anticorpi, citochine, enzimi, fattori di crescita, ormoni, interferoni, recettori e altri/vari. Gli anticorpi monoclonali sono stati ulteriormente classificati in murini, chimerici e umanizzati.
Le azioni regolatorie sulla sicurezza sono state definite come: comunicazioni scritte agli operatori sanitari, black box warning post-approvazione (solo per gli USA) e ritiri dal mercato per motivi di sicurezza.

Un totale di 174 prodotti biologici è stato approvato nel periodo in esame (136 negli USA e 105 nell’UE, 67 dei quali in entrambi i Paesi). Sono state intraprese 82 azioni regolatorie per 41 dei 174 biologici (23.6%) che comprendevano 46 comunicazioni scritte da parte dell’FDA e 17 da parte dell’EMEA, 19 black box warning post-approvazione e nessun ritiro.
Il tempo medio per le azioni regolatorie è stato di 3,7 anni; il 70,7% di tutte le azioni sono state pubblicate entro 5 anni dall’approvazione del farmaco.
La probabilità di una prima azione regolatoria è stata del 14% nei 3 anni dopo l’approvazione (95% CI 9-19%) e del 29% nei 10 anni seguenti l’autorizzazione (20-37%). I biologici che sono stati i primi ad essere approvati nell’ambito della loro classe di appartenenza hanno mostrato un maggiore rischio di incorrere in atti regolatori rispetto ai farmaci della stessa classe ma approvati successivamente (HR 3,7; 1,5-9,5).
Relativamente alla prima azione regolatoria, i biologici approvati tra luglio 2001 e giugno 2007 non presentavano un aumento del rischio rispetto ai prodotti autorizzati tra il gennaio 1995 e il giugno 2001 (HR 1,5; 0,8-2,8). Rispetto agli ormoni, il rischio più alto è stato osservato con gli anticorpi (HR 12,1; 3,6-40,9), le citochine (HR 17,3; 3,5-86,1), i fattori di crescita (HR 8,2; 1,4-49,1), gli interferoni (HR 7,3; 1,6-32,8) e i recettori (HR 34,2; 5,6-211,1).
Rispetto agli anticorpi monoclonali umanizzati quelli chimerici presentavano un rischio maggiore ma non significativo (HR 2,9; 0,9-9,9), mentre gli anticorpi murini mostravano un rischio minore (HR 0,2; 0,03-0,7).
Le azioni regolatorie riguardavano per lo più disturbi generali e reazioni al sito di somministrazione (26.8% su 82), infezioni ed infestazioni (22%), disturbi al sistema immunitario (15.9%), neoplasie benigne e maligne e altri non specificati (12.2%).
Durante il periodo in studio sono stati emessi 61 atti regolatori per i 67 prodotti biologici approvati sia negli USA che nell’UE (9 dei quali della stessa natura in entrambi i Paesi).

I problemi di sicurezza identificati dopo l’approvazione di prodotti biologici sono stati spesso correlati ad effetti di immunomodulazione (infezioni). Anche se sono noti i limiti nella ricerca preclinica sui prodotti biologici, i risultati degli studi di farmacologia, preclinici e clinici potrebbero permettere di identificare i rischi potenziali connessi ai prodotti che necessitano di un attento monitoraggio post-approvazione.

Contributo gentilmente concesso dal Centro di Informazione sul Farmaco della Società Italiana di Farmacologia - http://www.sifweb.org/farmaci/info_farmaci.php/