I risultati della metanalisi indicano che, rispetto alle insuline convenzionali, gli analoghi dell’insulina offrono pochi vantaggi in termini di controllo della glicemia o di riduzione dell’ipoglicemia.

Il diabete mellito è associato a complicanze a lungo termine, come la morte per cause cardiovascolari, la retinopatia e la nefropatia. Per ridurre tale rischio, è indispensabile uno stretto controllo della glicemia, mantenendo i valori di emoglobina A1c (HbA1c) <7%. L’uso di insulina è indicato nei pazienti con diabete di tipo 1 e di tipo 2 in cui non si ottiene un adeguato controllo glicemico tramite l’esercizio fisico, la dieta o la terapia con ipoglicemizzanti orali.
Le insuline tradizionali comprendono l’insulina umana regolare e l’insulina protamina neutra di Hagedorn ad azione intermedia. Poichè queste insuline non sono in grado di mimare la secrezione endogena basale e post-prandiale, sono stati sviluppati analoghi dell’insulina (lispro, aspart e glulisina ad azione rapida; glargina e detemir a lunga durata d’azione).

Al contrario delle revisioni sistematiche effettuate in precedenza, in cui non sono stati presi in considerazione gli analoghi dell’insulina a lunga durata d’azione nel trattamento del diabete di tipo 1 e in quello gestazionale, questa metanalisi ha valutato gli outcome associati all’utilizzo di analoghi dell’insulina rapida e a lunga durata d’azione nel trattamento del diabete di tipo 1 e 2 (adulti e bambini) e in quello gestazionale.
Sono stati inclusi gli studi randomizzati e controllati pubblicati fino ad aprile 2007, su ulteriori outcome di interesse e confronti tra classi di analoghi dell’insulina, utilizzando i seguenti database: MEDLINE (1966-Aprile 2007), MEDLINE In-Process and Other Non-Indexed Citations, MEDLINE Daily Update, EMBASE (1980-Aprile 2007), BIOSIS Previews (1989-Aprile 2007) e la Cochrane Library (numero 3, 2007). Inoltre sono stati esaminati i siti web delle Agenzie, così come le Società di endocrinologia e diabete. Infine, sono state prese in considerazione anche le evidenze fornite dalle ditte produttrici.

Gli outcome valutati erano rappresentati dalla concentrazione di HbA1c, ipoglicemia, qualità della vita, soddisfazione del paziente, complicanze del diabete (inclusa la mortalità) e gli effetti avversi. Sono stati analizzati i dati sull’ipoglicemia utilizzando il rischio relativo di sviluppare =1 episodio di ipoglicemia durante il periodo in studio; per la frequenza degli episodi è stato utilizzato il tasso di incidenza (cioè il numero di episodi per paziente per unità di tempo).

Nell’analisi sono stati inclusi 68 RCT su analoghi dell’insulina rapida e 49 su analoghi a lunga durata d’azione. Non sono stati identificati studi in bambini con diabete di tipo 2 nè su analoghi a lunga durata d’azione in donne diabetiche in stato di gravidanza.
Molti studi erano a carattere multinazionale e sponsorizzati dall’industria. Il numero di pazienti in ogni studio variava da 7 a 1008. Nella maggior parte dei 48 studi cross-over mancava o non era menzionato un periodo di washout. Tutti gli studi erano in aperto. La durata dei trial variava da 4 settimane a 30 mesi. All’interno di ogni popolazione e confronto, tra gli studi non sono state riscontrate differenze importanti in termini di caratteristiche dei pazienti (es. sesso, grado di obesità e severità o durata del diabete).
La qualità metodologica dei trial, stimata tramite la scala Jadad, è stata considerata bassa (score 2 o 3).

Negli adulti con diabete di tipo 1, rispetto all’insulina umana regolare, l’uso di insulina lispro ha determinato una riduzione marginale delle concentrazioni di HbA1c (differenza media pesata–0,09%; 95% CI da –0,16% a –0,02%), una riduzione del rischio di ipoglicemia severa (RR 0,80; 95% CI 0,67-0,96) ed una minore incidenza di ipoglicemia notturna (0,51; 0,42-0,62). Per quanto riguarda l’ipoglicemia totale, l’incidenza era simile tra i due gruppi.
In seguito all’uso di insulina aspart è stata osservata una concentrazione media di HbA1c lievemente inferiore (differenza media pesata –0,13%, da –0,20% a –0,07%). Non sono state osservate differenze statisticamente significative per quanto riguarda il rischio di ipoglicemia severa e l’incidenza di ipoglicemia totale. Nell’unico studio che ha riportato dati sull’ipoglicemia notturna (Bode B et al. Diabetes Care 2002; 25: 439-44), l’incidenza era statisticamente inferiore nei pazienti trattati con insulina aspart (0,55; 0,43-0,70).
Tra insulina lispro ed aspart non sono state osservate differenze statisticamente significative relativamente all’HbA1c e all’incidenza di ipoglicemia notturna, mentre l’incidenza di ipoglicemia totale risultava maggiore per l’insulina lispro (1,49; 1,37-1,63). Rispetto all’insulina protamina neutra di Hagedorn, l’insulina glargina determinava un piccolo miglioramento statisticamente significativo dell’HbA1c (differenza media pesata –0,11%, da –0,21% a –0,02%). Tra insulina detemir e insulina protamina neutra di Hagedorn non sono state osservate differenze statisticamente significative nell’HbA1c; tuttavia, con insulina detemir è stata osservata una lieve riduzione del rischio di ipoglicemia severa (0,74; 0,58-0,96) e notturna (0,92; 0,85-0,98), ma non totale.

Negli studi condotti su adolescenti e bambini con diabete di tipo 1, non sono state osservate differenze statisticamente significative tra insulina lispro o aspart e insulina umana regolare nè tra insulina glargina ed insuline convenzionali ad azione intermedia.
L’unico studio di confronto (Robertson KJ et al. Diabet Med 2007; 24: 27-34) tra insulina detemir e insulina protamina neutra di Hagedorn non ha evidenziato differenze per quanto riguarda l’HbA1c e l’ipoglicemia severa, mentre sull’ipoglicemia notturna e totale è stato evidenziato un piccolo beneficio, ma statisticamente significativo, da parte dell’insulina detemir.

Per quanto riguarda i pazienti con diabete di tipo 2, i trial di confronto tra insulina lispro o aspart e insulina umana regolare non hanno evidenziato differenze statisticamente significative in termini di HbA1c, ipoglicemia severa, notturna e totale. Negli studi che hanno confrontato insulina detemir e insulina protamina neutra di Hagedorn, i risultati erano simili tra i due gruppi, tranne che per l’ipoglicemia notturna che risultava inferiore con insulina detemir (0,66; 0,45-0,96), mentre nei casi in cui è stato associato un ipoglicemizzante orale la differenza nell’HbA1c era a favore dell’insulina protamina neutra di Hagedorn (differenza media pesata 0,13%; 0,03%-0,22%).
Anche negli studi di confronto tra insulina detemir e insulina glargina non sono state osservate differenze tra i due gruppi. Non erano disponibili dati sufficienti per stabilire se gli analoghi avessero un profilo migliore rispetto alle insuline convenzionali nella riduzione delle complicanze del diabete o in termini di mortalità.
In studi di confronto tra insulina lispro o aspart e insulina umana regolare, condotti su donne gravide con diabete di tipo 1 o diabete gestazionale, non sono state osservate differenze statisticamente significative in termini di HbA1c, ipoglicemia severa, notturna e totale.
L’incidenza di eventi avversi era simile tra insuline convenzionali e analoghi. A parte l’ipoglicemia, gli eventi avversi più frequenti erano rappresentati da infezioni del tratto respiratorio superiore, reazioni a livello del sito di iniezione e aumento di peso. Gli eventi avversi gravi erano rari.
Inoltre, i trial spesso non riportavano dati relativi alla soddisfazione del paziente o alla qualità della vita.

Come tutte le revisioni sistematiche, anche questa metanalisi presenta alcuni limiti. L’eterogeneità tra i vari studi, soprattutto per gli outcome relativi all’ipoglicemia, potrebbe essere dovuta alle differenze in termini di caratteristiche dei pazienti e di strategie di trattamento. Inoltre sono stati raccolti separatamente i dati relativi all’HbA1c e all’ipoglicemia. Quando il controllo glicemico è più aggressivo, può essere meno probabile riscontrare differenze nell’HbA1c, mentre è più probabile osservare benefici nell’ipoglicemia. Non tenendo conto di questa correlazione, si può sottostimare il beneficio che deriva dagli analoghi dell’insulina, anche se i risultati di una recente metaregressione suggeriscono che l’aggiustamento per i livelli di HbA1c non altera di molto la stima del rischio relativo di ipoglicemia.

In conclusione, i risultati della metanalisi indicano che, rispetto alle insuline convenzionali, gli analoghi dell’insulina offrono pochi vantaggi in termini di controllo della glicemia o di riduzione dell’ipoglicemia.
Sono necessari ulteriori studi per valutare meglio l’impatto degli analoghi dell’insulina sulle complicanze a lungo termine del diabete, sulla mortalità, sulla qualità della vita e sulla soddisfazione del paziente.

Contributo gentilmente concesso dal Centro di Informazione sul Farmaco della Società Italiana di Farmacologia - http://www.sifweb.org/farmaci/info_farmaci.php/