La sopravvivenza complessiva dei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato è stata significativamente maggiore nel gruppo chemioterapia + cetuximab rispetto la chemioterapia da sola.

Il trattamento con cetuximab (*), un anticorpo monoclonale diretto contro il recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR), può potenzialmente aumentare la sopravvivenza di pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) in stadio avanzato. I risultati di uno studio randomizzato di fase II condotto in questi pazienti (n=86), hanno suggerito un aumento delle percentuali di risposta e un miglioramento della sopravvivenza associati alla terapia con cisplatino e vinorelbina + cetuximab rispetto agli stessi chemioterapici da soli (Rosell R et al. Ann Oncol 2008; 19: 362-9).
Questo studio di fase III è stato disegnato con lo scopo di verificare un aumento del tempo di sopravvivenza complessivo con la combinazione chemioterapia + cetuximab in confronto alla sola chemioterapia come trattamento di prima linea in pazienti con NSCLC in stadio avanzato che esprime EGFR.
Lo studio multicentrico (155 centri di cui 7 in Italia), in aperto, ha arruolato pazienti con espressione di EGFR, naive per la chemioterapia, affetti da NSCLC in stadio avanzato. I soggetti sono stati stratificati in base a vari fattori tra cui l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (0-1 vs 2) e allo stadio del tumore (IIIB con versamento pleurico maligno [wet IIIB] vs IV). Altri criteri di inclusione comprendevano: età >=18 anni, performance status ECOG 0-2, funzionalità adeguata degli organi (midollo osseo, rene, fegato, cuore) e la presenza di almeno una lesione tumorale misurabile bidimensionalmente. Tra i criteri di esclusione vi erano la presenza di metastasi cerebrali, precedenti trattamenti con farmaci anti-EGFR o anticorpi monoclonali, intervento chirurgico maggiore nelle 4 settimane o irradiazione toracica nelle 12 settimane precedenti l’inizio dello studio, infezione attiva, gravidanza e neuropatia periferica sintomatica.

I pazienti sono stati randomizzati (1:1) a ricevere chemioterapia in associazione a cetuximab o la sola chemioterapia. La chemioterapia consisteva in cisplatino 80 mg/m2 per via endovenosa il giorno 1 e vinorelbina 25 mg/m2 per via endovenosa i giorni 1 e 8 di ogni ciclo di 3 settimane fino a 6 cicli. La dose di vinorelbina è stata ridotta da 30 mg/m2 a 25 mg/m2 da un emendamento del protocollo in seguito all’osservazione di neutropenia precoce di grado III e IV in entrambi i gruppi. Cetuximab è stato somministrato per via endovenosa ad una dose iniziale di 400 mg/m2 per 2 ore il giorno 1 e, dal giorno 8 in poi, a una dose di 250 mg/m2 per 1 ora a settimana e anche dopo la fine della chemioterapia fino alla progressione della patologia o all’insorgenza di tossicità inaccettabile.
La risposta tumorale è stata valutata tramite metodi di imaging (ad es. TAC) in accordo con i criteri WHO modificati, ad intervalli di 6 settimane dopo la randomizzazione fino alla progressione della patologia in entrambi i gruppi. Le visite di follow-up ogni 8 settimane sono state utilizzate per registrare qualsiasi ulteriore trattamento antitumorale e lo stato di sopravvivenza dopo la progressione della patologia.

L’end point primario era la sopravvivenza totale. Gli end point secondari comprendevano la sopravvivenza libera da progressione della malattia, la migliore risposta totale, la qualità di vita e la sicurezza.

Il tempo di sopravvivenza complessivo è stato calcolato in mesi dalla data di randomizzazione alla data di morte. La sopravvivenza libera da progressione è stata misurata dal tempo di randomizzazione fino alla prima data in cui veniva osservata progressione della patologia confermata radiologicamente o alla data di morte per qualsiasi causa (quando il decesso è avvenuto prima della verifica programmata della progressione della patologia).
Il tempo al fallimento della terapia (analisi post-hoc) comprendeva i seguenti eventi: progressione della patologia (confermata radiologicamente o meno), abbandono dello studio a causa di tossicità, inizio di un altro trattamento antitumorale senza progressione documentata della patologia, ritiro del consenso informato e morte. La qualità di vita è stata valutata mediante i questionari EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-LC13 e EQ-5D.

Nel periodo ottobre 2004-gennaio 2006, 1125 pazienti sono stati randomizzati a ricevere la chemioterapia in associazione a cetuximab (n=557; età mediana 59 anni) o solo chemioterapia (n=568; età mediana 60 anni).
Il numero mediano di cicli di chemioterapia somministrati ai pazienti è stato di 4 e la durata mediana della chemioterapia è stata di 14 settimane. La dose mediana di cisplatino è stata di 25 mg/m2 per settimana nel gruppo chemioterapia + cetuximab vs 24 mg/m2 per settimana nel gruppo con solo chemioterapia; e la dose mediana di vinorelbina era 17 mg/m2 per settimana in entrambi i gruppi.
Cetuximab è stato somministrato per una durata mediana di 18 settimane a una dose mediana di 236 mg/m2 per settimana. Nel periodo di trattamento successivo alla fine dello studio, il numero di pazienti nel gruppo chemioterapia + cetuximab trattati con inibitori della tirosin chinasi diretti contro EGFR, è stato minore rispetto a quello del gruppo con solo chemioterapia (17% vs 27%). Il tempo mediano di follow-up è stato di 23.8 mesi in entrambi i gruppi.

Nella popolazione intention-to-treat, la sopravvivenza complessiva è stata significativamente maggiore nel gruppo chemioterapia + cetuximab rispetto la chemioterapia da sola (HR 0.871, 95% CI 0.762-0.996; p=0.044).
La sopravvivenza mediana complessiva è stata di 11.3 mesi nel gruppo chemioterapia + cetuximab rispetto a 10.1 mesi con la sola chemioterapia.
Il 47% e il 42% dei pazienti rispettivamente risultava in vita dopo 1 anno.

Contributo gentilmente concesso dal Centro di Informazione sul Farmaco della Società Italiana di Farmacologia - http://www.sifweb.org/farmaci/info_farmaci.php/