Gli effetti dell’EPO sulla performance nei ciclisti mancano di chiare evidenze scientifiche.

Negli sport di resistenza la cessione dell’ ai muscoli gioca un ruolo critico.
Per potenziare la capacità aerobica due sono le possibilità:

1) aumentare il trasporto e/o
2) la cessione dell’ ai muscoli.

Per fare questo ci sono diverse metodiche due di queste sono le trasfusioni di sangue (autologo o da donatore e l’uso di ESA (Erythropoiesis-stimulating agent) noti come eritropoietina o EPO. Questa revisione non sistematica, unica nel suo genere, cerca di chiarire lo stato dell’arte attraverso l’analisi della letteratura disponibile. (1)

L’Eritropoietina è una glicoproteina che svolge la funzione di stimolare l’eritropoiesi. I globuli rossi hanno una vita media di 120 giorni e vengono distrutti dalla milza (2-3 milioni ogni secondo).
In condizioni normali (normossia) la concentrazione di EPO è relativamente costante, 5 pmol/L, essenziale per stimolare la eritropoiesi. Le cellule bersaglio dell’EPO sono le CFU-E e i pro-eritroblasti che contengono i recettori dell’EPO. Essa promuove la proliferazione cellulare attraverso la via della Ras/MAP kinasi.
I reni sono la principale fonte di produzione di EPO dove le cellule peritubulari interstiziali governano la sua produzione. Il livello basale di EPO può aumentare di 1000 volte in condizioni di ipossia, per esempio in caso di anemia severa. La produzione di EPO è fortemente dipendente dalla tensione di O2 nel sangue, indipendentemente dalle cause che l’hanno determinata. C’è un tempo di latenza di circa 1,5-2 ore prima che il livello di EPO inizi ad aumentare riflettendo il tempo di trasduzione del segnale e la sintesi di nuovo ormone. Il picco di produzione, in corso di ipossia, avviene in circa 48 ore, con aumento dipendente dal grado di ipossia. Il meccanismo dipendente, che regola la produzione di EPO, avviene tramite il hypoxia-inducible factor (HIF), un fattore di trascrizione che compare nelle cellule esposte all’ipossia, il quale dopo 30 minuti, raggiunge il nucleo e attiva la produzione di EPO. In presenza di O2 questo fattore viene idrossilato e degradato, cessando l’attività. Un altro meccanismo di produzione dell’EPO è la kinasi C che viene attivata dalla adenosina che si accumula in condizione di ipossia come risultato della defosforilazione di ATP, ADP e AMP. Questa via non-HIF incrementa l’espressione dell’EPOmRNA. Il GATA-2, un fattore di trascrizione delle cellule ematopietiche e megacariocitiche, inibisce la produzione di EPO ed è la terza via di regolazione dell’EPO.
In condizione di ipossia l’aumento dei globuli rossi e dell’ematocrito si hanno dopo 60-70 ore che corrispondono al tempo di differenziazione delle CFU-E in globuli rossi maturi. L’emivita dell’EPO endogena è di circa 5,2 ore.
La principale via di eliminazione dell’EPO non è ancora ben conosciuta ma sembra avvenga nel midollo e in minima parte nel fegato e reni.

L’EPO fu approvata dalla FDA per l’anemia in corso di Insufficienza Renale Cronica nel 1989, ma in campo sportivo funziona?

Si ricorda a tal proposito il caso, famoso e citatissimo, di Lance Armstrong, sette volte consecutive vincitore del Tour de France da 1999 al 2005 risultato positivo ai test per la rilevazione del doping da EPO. A questo link il documento dell’USADA (US Antidoping Agency) sulla vicenda. http://goo.gl/1zJjy.

Quello del doping è un fenomeno in forte aumento sia di numeri che di fatturato. Si veda il libro scritto dal Prof. Sandro Donati nel 1989, (Campioni senza valore) (2) e il recente “Lo sport del doping” un libro verità con grande dovizia di numeri e fatti. Secondo il PM Benedetto Roberti il 90% del doping in Italia è nel ciclismo specialmente amatoriale. http://goo.gl/HlqkS

La performance negli sport di resistenza

I fattori principali della performance nell’endurance sono il VO2 max (Massimo consumo di O2), la LT (Soglia del Lattato) e la economicità (C).
Il Vo2 max, tradizionalmente considerato il più importante, verrebbe da considerarlo come la cilindrata delle auto, più alto è e più performante è il nostro motore, ma non è così. Secondo la legge di Fick esso dipende dalla gettata cardiaca, in un minuto, e dalla differenza artero-venosa dell’ O2. Quest’ultima è principalmente determinata dal volume totale di sangue (BV), il principale fattore limitante della gettata sistolica, e dalla emoglobina totale (tHb). Tuttavia altri fattori come la capacità di diffusione polmonare, la frequenza cardiaca, la distribuzione del volume di sangue ai muscoli e l’estrazione dell’ O2 contribuiscono al VO2 max. Heinicke et al hanno dimostrato la relazione tra il VO2 max e BV e tHb nelle discipline di endurance. Infatti studi su atleti con trasfusione di sangue autologo fu notato un aumento dell’Hb e dell’ematocrito portando a un miglioramento significativo della performance. Secondo il prof. Sandro Donati (2) il pioniere di questi studi è stato il prof. Conconi.

Le ultime ricerche, però, mettono in guardia dall’uso dell’EPO per migliorare il VO2 max in quanto quest’ultimo non è il solo determinante della performance in atleti professionisti. Un alto VO2 max è sicuramente importante per gareggiare ad alti livelli ma è un indice predittivo di performance assai limitato. In atleti professionisti il VO2 max si mantiene costante nel tempo ma la performance può essere migliorata. Gli atleti moderatamente allenati possono migliorare il loro VO2 max e anche la LT e C con programmi di allenamento intensivi mentre questi programmi non migliorano il VO2 max in atleti ben allenati ma migliorano la LT e C.

La soglia del lattato e la soglia anaerobica
Come si vede nella figura 1 sotto al variare dell’intensità dello sforzo aumenta la concentrazione del lattato ematico.

Figura 1



La Soglia del Lattato è la massima quantità di lattato che un atleta riesce a mantenere durante una gara mentre la Soglia Anaerobica è l'intensità, la soglia oltre la quale si verifica, non necessariamente per carenza di ossigeno, un accumulo progressivo di acido lattico. Tale parametro, che viene modificato dall’allenamento, identifica un livello di intensità metabolica in corrispondenza del quale l'energia necessaria all'effettuazione dell'esercizio proviene sia dalle fonti energetiche aerobiche che anaerobiche (zona di transizione aerobico-anaerobica). La definizione di tale punto di transizione, tuttavia, varia da autore ad autore: Wassermann e Mac Ilroy identificano la SA come il livello di intensità di lavoro che precede il rapido incremento della lattacidemia al di sopra dei valori di riposo; Kinderman la identifica nella zona compresa tra i valori ematici di lattato di 2 e 4 mM, considerando il primo valore come il limite superiore del metabolismo esclusivamente aerobico ed il secondo come il reale valore di soglia anaerobica; Mader pone la soglia anaerobica in corrispondenza di valori di lattacidemia di 4 millimol. Quindi il termine di soglia anaerobica, così inteso, costituisce un valore, stabilito arbitrariamente, che identifica solo il punto di inizio di un fenomeno progressivo di accumulo di lattato ematico. Tuttavia ancora non esiste un’uniforme identità di vedute circa il livello di intensità metabolica corrispondente alla soglia stessa. Ciò ha spinto alcuni autori a preferire il termine di onset of blood lactate accumulation (OBLA) in sostituzione di quello originario di soglia anaerobica.

La Soglia Anaerobica può essere espressa, a seconda delle esigenze, come intensità di lavoro (watt), velocità (km/h), valore assoluto o relativo (per kg di peso) di Vo2 max o percentuale del VO2 max (compresa, in genere, tra il 60% nei non allenati, ed il 90% nei più allenati).
Questo spiega, come detto sopra, la differenza in performance tra i vari atleti di elite. Un altro fattore determinante è l’aumento della capillarità muscolare, permettendo una maggior estrazione di O2 , e l’aumento degli enzimi mitocondriali muscolari in grado di smaltire il lattato e di tollerarlo meglio.

Tabella I



La tabella I illustra come atleti di elite con VO2 max simili hanno performance molto diverse, come Alberto Salazar che riusciva a tenere un ritmo di gara a quasi il 90% del suo VO2 max.

Figura 2



Normalmente la soglia anaerobica viene espressa come percentuale del VO2 max. Se un atleta raggiunge il proprio VO2 max a 24 Km/h al treadmill test e la concentrazione del lattato si impenna a 12 Km/h significa che la sua soglia anaerobica è il 50% del suoVO2 max. La figura 2 illustra graficamente il concetto; i due atleti hanno il VO2 max simile ma l’atleta 1 riesce a tenere un ritmo al 70% del VO2 max (circa 12 Km/h) mentre l’atleta 2 al 60% (circa 10,5 Km/h). Quindi pur avendo simile VO2 max l’atleta 1 ha una miglior performance.

Economia (C)

Questo fattore è indipendente dal VO2 max e dal lattato. Esso è un rapporto tra il lavoro sviluppato (velocità, potenza) e costo in O2 ed è anche chiamato economia o efficienza del lavoro. L’economia nella corsa è classicamente definito come il consumo di O2 ad una velocità standard e l’economia nei ciclisti come la spesa calorica ad un dato lavoro in Watt. Diversi meccanismi fisiologici e biomeccanici influenzano il C in atleti di elite. Questi includono gli adattamenti metabolici del muscolo come l’incremento degli enzimi ossidativi mitocondriali, la capacità dei muscoli di immagazzinare e rilasciare energia elastica e una più efficiente meccanica muscolare che determina un minor consumo di energia. C è una discriminante indipendente dal VO2 max in runners e ciclisti ed è più importante del VO2 max una volta raggiunti certi livelli di allenamento.

In conclusione, la performance negli sport di resistenza dipende dal VO2 max , LT e C.
L’importanza di ciascun fattore differisce a seconda del livello di allenamento. In atleti moderatamente allenati tutti e tre i fattori possono essere migliorati con un allenamento intensivo mentre in atleti di elite la performance dipende principalmente dalla LT e C.

Cosa dicono gli studi sulla performance con l’EPO

Nello studio recensito (1) gli Autori hanno effettuato una ricerca bibliografica su Pubmed con i seguenti termini di ricerca ‘erythropoietin’, ‘athletic performance’, ‘physical endurance’,
‘doping in sports’ e ‘athletes’. Gli studi trovati comprendevano atleti amatoriali ed individui normali. Questo poneva un problema nell’interpretazione dei dati in quanto eterogenei e inoltre mancavano atleti di elite con VO2 max > di 70 ml/Kg/min e una potenza > di 5 W/Kg. In uno studio con atleti con potenza > di 5 W/Kg la media del VO2 max era di 64 ml/Kg/min.

Dosi di EPO

Le dosi erano varie, ma quella maggiormente utilizzata era di circa 150 UI/Kg a settimana. La maggior parte degli studi usavano EPO con simile durata della vita media a quella endogena. Solamente uno studio usava un’EPO con durata della vita media più lunga. Solo 8 studi su 13 erano placebo/controllati e solo 5 erano in doppio cieco (RCT).

Effetti ematologici dell’EPO

I reticolociti raddoppiavano con dosi basse e triplicavano con le dosi più alte. Essi diminuivano sotto alla baseline 7-14 giorni dopo la sospensione dell’EPO. L’aumento dell’Hb andava dal 4,6% al 17,4% mentre l’Ht dal 8,3% al 19% senza differenze tra atleti ben allenati e no. L’aumento dell’Ht causava aumento della viscosità e questo potrebbe ostacolare la performance a causa della riduzione del flusso sanguigno e aumentare il lavoro del cuore. La diminuzione del plasma durante l’esercizio, come avviene nell’ipertermia, disidratazione e altitudine, esagera l’aumento dell’Ht e porta a una diminuzione del BV.

Gli effetti sul VO2 max

Tutti gli studi concordano che l’EPO è in grado di aumentare il VO2 max di una percentuale fissa tra il 7% e il 9% sia in atleti ben allenati che in quelli moderatamente allenati. Questo aumento è accompagnato da un incremento della potenza sviluppata. Questo determinava un incremento della performance, stimata con il test del tempo di esaurimento, dal 22% al 54% in soggetti non allenati e un modesto 9,4% nei soggetti ben allenati. Questo parametro, tempo all’esaurimento, è un surrogato ed è calcolato con un test di soli 20 minuti ben lontano dal tempo, reale, di gara di circa 5 ore ed inoltre il test è poco riproducibile
L’economia C era misurata in solo uno studio e non variava in corso di trattamento con EPO. C’è, comunque, qualche evidenza che la prolungata esposizione a EPO induca cambiamenti nel muscolo con incremento delle fibre di tipo 1 e decremento delle fibre di tipo 2 con possibile miglioramento di C. Altri parametri come il lattato ematico, la frequenza cardiaca sotto sforzo e la cinetica della frequenza cardiaca non erano modificate dall’EPO

Mancanza di evidenza scientifica
Molte delle ricerche con EPO hanno analizzato solo il VO2max, ma i fattori principali per fare di un ciclista un campione sono la LT e C, inoltre solamente una piccola parte dei professionisti viaggia in gara a intensità massimali e le popolazioni degli studi differivano tra loro.

Effetti avversi dell’EPO

Gli studi sull’EPO non prendevano in considerazione i possibili effetti collaterali. Un aumento della pressione arteriosa a riposo e durante esercizio submassimale era riportata. La popolazione degli studi era troppo piccola per notare un qualche effetto collaterale. Un paziente in uno studio era prematuramente escluso per comparsa di un evento trombotico.
Gli studi fatti su pazienti anemici con dosi, però, ben superiori di quelle usate per gli atleti (40.000 UI o 600 UI/Kg a settimana) ci dicono che aumenta la viscosità, la pressione sanguigna, i fattori della coagulazione, la reattività endoteliale, l’aggregazione piastrinica e i processi infiammatori. Questo spiega la possibile comparsa di eventi trombotici. Lo stesso esercizio intenso stimola i processi coagulativi sebbene questo sia più pronunciato in atleti poco allenati. L’Ht aumenta in conseguenza della disidratazione e dell’ipertermia e la combinazione di questi fattori è di per se un rischio di eventi trombotici. Un alto Ht predispone allo scompenso cardiaco, IMA, embolia polmonare, encefalopatia ipertensiva. Inoltre l’EPO può promuovere la crescita e l’angiogenesi nei tumori ma questo è contestato.

Questa review dimostra che gli effetti dell’EPO sulla performance nei ciclisti manca di evidenze scientifiche. Questa vicenda dell’EPO è analoga a molte forme di trattamenti, non evidence-based, di largo impiego nella pratica medica che andrebbero rifiutati o confermati con RCT nelle condizioni reali e non in laboratorio.
Gli Autori hanno dichiarato di non aver avuto conflitti di interesse negli ultimi 3 anni.

A cura di Clementino Stefanetti

Riferimenti Bibliografici

1. Heuberger JA.Erythropoietin doping in cycling: Lack of evidence for efficacy and a negative risk-benefit. Br J Clin Pharmacol. 2012 Dec 6. doi: 10.1111/bcp.12034. http://goo.gl/6AJxg
2. Alessandro Donati. Campioni senza valore http://goo.gl/q8pOU
3. Blood Doping. FIFA.com http://goo.gl/AaaqG