Una disamina degli eventi avversi neurologici dei farmaci più comuni.

Il termine effetti collaterali neurologici è usato comunemente per descrivere una sindrome o un disturbo neurologico causato da farmaci. Modificazioni nel sistema nervoso centrale o periferico possono causare un’ampia varietà di sintomi, compresi la perdita della coordinazione e della forza muscolare, parestesie, perdita di coscienza, convulsioni e paralisi.



Effetti cerebovascolari

La sindrome cerebellare è una conseguenza della distruzione della funzione della regione cerebrale responsabile della coordinazione e dell’equilibrio. La sindrome cerebellare farmaco-indotta può essere causata da un ampio numero di farmaci, compresi fenitoina, litio, carbamazepina, alcuni chemioterapici, e gli antibiotici amino glicosidi. Oltre alla perdita di coordinazione, in alcuni pazienti possono verificarsi disartria e nistagmo. Alcuni casi sono reversibili tuttavia, si può verificare una sindrome cerebellare permanente, soprattutto con alte dosi di farmaco e con la somministrazione contemporanea di farmaci che aumentano il rischio, quali litio e antipsicotici. Sebbene la sua incidenza sia rara e basata su case reports, la sindrome cerebellare è inclusa nel database delle attuali interazioni farmaco-farmaco, con avviso ai medici ad una appropriata cautela.
Sono stati riportati effetti cerebrovascolari derivanti da farmaci antipsicotici. Un aumento significativo dell’incidenza di attacchi ischemici transitori (TIA), ischemia cerebrale, disturbi aspecifici cerebrovascolari ed ictus, sono stati riportatiin pazienti di età superiore ai 73 anni con psicosi correlata a demenza. I fattori di rischio individuali quali il fumo, l’ipertensione, e il diabete incrementano questo rischio di eventi avversi neurologici. Alcuni antipsicotici di seconda generazione (SGA) hanno maggiori probabilità di causare complicanze metaboliche; pertanto, quando si prende in considerazione il loro uso, si dovrebbe tenere in considerazione il potenziale rischio cumulativo del paziente. Pazienti anziani con psiocsi correlata a demenza, in trattamento con antipsicotici sono a rischio aumentato di morte secondaria ad ictus e ad altre complicanze cerebrovascolari.

Danno Cognitivo e Delirio

Il delirio può essere un effetto collaterale neurologico di farmaci, specialmente dei (sebbene non limitato a ) pazienti anziani. Il delirio è caratteristicamente acuto nel suo inizioe precipita fluttuazioni di cognizione, umore, attenzione ed eccitazione. Il delirio può essere reversibile quando l’agente causale sottostante è identificato e rimosso. Gli effetti avversi possono causare danni fini delle funzioni esecutive, riducendo in questo modo la capacità del cervello di regolare le attività cognitive come la memoria di lavoro, la risoluzione dei problemi e il ragionamento verbale. Soprattutto con i pazienti anziani, è necessari cautela con farmaci che contribuiscono al declino cognitivo. Ci si puo’ riferire ai criteri di Beers per determinare se un farmaco è collegato a danno cognitivo. Si ritiene che il delirio e la demenza siano originati da un’alterata trasmissione colinergica. I farmaci anticolinergici sono tra le classi di farmaci con il più alto rischio di precipitare confusione e danno cognitivo, e la gravità aumenta quando più farmaci con rischio di confusione vengono utilizzati insieme. La tossicità cognitiva si può sviluppare rapidamente, specialmente quando il paziente non è educato circa i potenziali effetti farmaco-indotti e peggiora il rischio con l’autoprescrizione di farmaci da banco che aumentano il peso complessivo.



Sindrome Neurolettica Maligna

La sindrome neurolettica maligna (NMS) è un disturbo neurologico causato da farmaci neurolettici ed antipsicotici. Rigidità muscolare, instabilità autonomica, febbre e modifiche cognitive (ad es., delirio) sono caratteristiche della NMS, e sembrano derivare dal blocco dei recettori dopaminergici D2 nel corpo striato, nel midollo spinale, e nell’ipotalamo. Sebbene l’incidenza di NMS sia diminuita da quando è stata riportata per la prima volta, resta il potenziale per esiti fatale, specialmente se non si riconoscono i sintomi come una nuova sindrome neurologica ed essi, invece, vengono interpretati come un deterioramento del disturbo mentale primario. Una volta iniziati, i sintomi della NMS spesso progrediscono rapidamente, raggiungendo il picco di gravità intorno allle 72 ore. La rigidità muscolare e i tremori spesso causano la disgregazione del tessuto muscolare ed elevate concentrazioni plasmatiche di creatinfosfochinasi (CPK).
I sintomi della NMS sono simili a quelli visti nella sindrome serotoninergica (SS); pertanto, la diagnosi differenziale ne comprende l’esclusione. Data la somiglianza delle due condizioni, diviene critico per un’accurata diagnosi, ottenere una storia clinica completa e il tempo degli eventi. Una caratteristica distintiva è il tempo di sviluppo. La SS si sviluppa tipicamente in poche ore dopo l’esposizione a all’agente causale, mentre la NMS tende a presentarsi più tardi —spesso alcuni giorni—. I neurolettici e gli antipsicotici possono causare NMS quando somministrati come farmaci singoli; tuttavia, il rischio aumenta quando vengono somministrati in maniera concomitante. Numerosi farmaci possono causare NMS, compresi i convenzionali antipsicotici di prima generazione (ad es., clorpromazina e aloperidolo) e altri farmaci dopamino-agonisti, quali la metoclopramide. La sospensione brusca dei dopamino-agonisti quali la levodopa può essere problematica e può aumentare il rischio di NMS.
Lo sviluppo della NMS è imprevedibile; tuttavia, l’uso degli antipsicotici convenzionali con rischi noti, l’uso concomitante di molti farmaci a rschio, e i rapidi cambiamenti di dosaggio sono pratiche prescrittive che si traducono in un aumento complessivo della probabilità di sviluppare disturbi neurologici indotti da farmaci.

Disturbi del movimento

I disturbi del movimento indotti da farmaci (DIMD) continuano ad imporre sfide eccessive ai pazienti che assumono un’ampia varietà di farmaci. I DIMD possono ridurre la qualità di vita, ridurre l’aderenza alla terapia, ed aumentare il rischio di effetti avversi causa della compromissione delle abilità motorie necessarie per le attività della vita quotidiana. Farmaci assunti per condizioni psichiatriche, per la malattia di Parkinson, e farmaci gastrointestinali contribuiscono tutti al carico di effetti avversi neurologici indotti da farmaci. I farmaci comunemente implicati come causa di DIMD comprendono i bloccanti i recettori della dopamina (antipsicotici) e gli antiemetici (ad es., metoclopramide). Un gran numero di farmaci possono causare tremore, che può essere indistinguibile dalla malattia idiopatica, se non sulla base di un’accurata anamnesi. Il DIMD può variare da una forma media e dolorosa ad una permanente e disabilitante, per cui è necessario che il riconoscimento di questi effetti avversi avvenga il più presto possibile, non appena si sviluppano i sintomi.
E’ stato stimato che da un terzo alla metà dei casi di Parkinsonismo può essere causato da farmaci. Mentre i farmaci neurolettici sono stati ampiamente implicati, anche gi antidepressivi sono stati identificati ina case report che coinvolgevano sintomi extrapiramidali (EPS). Sebbene si teorizza che il parkinsonismo sia associato soprattutto aallo squilibrio dopaminergico nel tratto nigrostriato, viene riconosciuto anche il ruolo della serotonina. I recettori della serotonina influenzano anche il rilascio della dopamina, con la stimolazione dei recettori -5-idrossitriptamina (5-HT)2A che inibiscono il rilascio di dopamina e i recettori 5-HT1A che ne stimolano il rilascio. I nuovi antipsicotici atipici causano pochi EPS; tuttavia, sono stati riportati questi effetti più comunemente in pazienti precedentemente esposti ai vecchi farmaci antipsicotici che avevano un potenziale maggiore di EPS. Gli antipsicotici con un potenziale più forte di blocco della dopamina, quale il risperidone, hanno maggiori probabilità di causare EPS.

La gamma di disturbi del movimento è ampia. L’acatisia è descritta come una sensazione di irrequietezza accoppiata ad una necessità assoluta di muoversi. Mentre i sintomi possono migliorare a riposo, il contenimento forzato aumenta lo stress del paziente senza ridurre i sintomi principali. L’acatisia in genere ha un esordio precoce e si può verificare nei primi mesi di trattamento. Le sindromi tardive sono anormali movimenti involontari che hanno un esordio ritardato, comprendono la lingua, la faccia e la mascella e si possono verificare anni dopo che il farmaco è stato sopeso. La discinesia tardiva è una condizione permanente disabilitante, per cui i pazienti devono essere educati circa il rischio e la necessità di riportare immediatamente qualsiasi movimento inusuale della faccia, delle labbra e/o della lingua. La distonia acuta si può verificare con la prima dose di un farmaco incriminato; i sintomi possono associrsi a disagio e dolore, quando il paziente ha difficoltà a camminare, respirare, e a deglutire. I farmaci usati per trattare questi disturbi del movimento comprendono agenti anticolinergici (ad es., benzotropina e difenidramina) e benzodiazepine.

Disturbi Convulsivi

Le convulsioni indotte da farmaci possono essere difficili da differenziare dai disturbi convulsivi di prima insorgenza, non provocati associati a condizioni mediche. Le convulsioni sembrano verificarsi quando il segnale nelle cellule nervose è trasmesso in maniera anomala. Queste attivazioni elettriche anomale possono danneggiare i movimenti, le azioni, e/o i livelli di coscienza. Un paziente che ha due o più convulsioni non provocate è ritenuto affetto da epilessia, che è stimata colpire 2.2 milioni di persone negli USA e 65 milioni di persone nel mondo intero. I sintomi associati alle convulsioni indotte da farmaci sono simili a quelli delle convulsioni non indotte da farmaci. La maggioranza delle convulsioni indotte da farmaci si presenta in genere come convulsioni tonico-cloniche generalizzate. Mentre alcuni farmaci sono utilizzati per controllare le convulsioni, altri possono indurre convulsioni in pazienti senza precedenti convulsivi. Molte sostanze possono abbassare la soglia convulsiva (una bilancia individuale tra segnali inibitori ed eccitatori nel cervello). Con la soglia abbassata, una persona ha maggiori probabilità di sperimentare una convulsione. Il rischio di convulsioni farmaco-indotte aumenta quando vengono somministrati contemporaneamante più farmaci con rischio potenziale. Questo fatto è importante soprattutto quando si considera l’impatto del consumo di alcool con un farmaco che abbassa la soglia convulsiva. Anche la sospensione di farmaci, quali, ad es., le benzodiazepine, può provocare convulsioni. Il rischio di convulsioni varia tra i vari tipi di farmaci, ma si può ridurre con la riduzione preventiva del dosaggio del farmaco target e/o con il dosaggio preventivo dei farmaci antiepilettici, quando i cambiamenti e/o le combinazioni rischiose di farmaci sono indicate o inevitabili.
Quando si indaga su di una possibile convulsione farmaco-indotta, è importante considerare se il farmaco sospetto è stato implicato in attività convulsive a dosaggi normali, o ad alte concentrazioni sieriche (come il caso degli antidepressivi triciclici, della teofillina e della clozapina). Concentrazioni sieriche sovra terapeutiche possono essre il risultato non di un voluto sovradosaggio, bensì di una interazione farmacologica imprevista, che ha portato alla reazione avversa. Interazioni farmacologiche possono aumentare l’attività convulsiva in pazienti trattati per epilessia, quando il regime antiepilettico viene compromesso. Molti fattori legati al paziente possono aumentare il rischio di convulsioni, quali l’età, le anomalie metaboliche (ad es., disturbi idroelettrolitici) e traumi cranici.
L’epilessia è la quarta causa di disturbi neurologici in USA, dopo l’emicrania, lo stroke, e la malattia di Alzheimer. Quando si valutano pazienti con convulsioni di nuova insorgenza, è necessara una corretta anamnesi farmacologica pregressa ed attuale per assicurarsi che le convulsioni non siano farmaco-indotte. Sebbene rare, le convulsioni possono verificarsi con alti dosaggi, in popolazioni a rischio, e quando vengono somministrate con altri farmaci potenzialmente convulsivanti.





Sindrome Serotoninergica (SS)

La SS, una condizione acuta farmaco-indotta, è una costellazione di sintomi prevedibili derivanti dall’eccesso di serotonina e dalla sovra stimolazione dei recettori della 5-HT. Si verificano modificazioni cognitive e comportamentali, eccitabilità neuromuscolare ed instabilità autonomica. I pazienti in genere si presentano con sudorazione, agitazione, febbre, tremore e nausea e vomito. La presenza di un eccesso di serotonina riduce la secrezione di dopamina e questa relazione inversa di neurotrasmissione può spiegare le similarità viste in pazienti con diagnosi di NMS. La SS può variare da media a grave ed è potenzialmente fatale, sebbene la sua incidenza complessiva sia bassa.
I medici dovrebbero temere la SS quando prescrivono antidepressivi quali inibitori della ricaptazione della serotonina e inibitori della ricaptazione della noradrenalina; tuttavia, anche se gli alternativi IMAO o antidepressivi triciclici potrebbero avere effetti collaterali anche peggiori. Altri farmaci, quali gli oppiacei come il Demerol (meperidina) e farmaci antiemicranici quali i triptani possono aumentare il rischio di SS. La SS si verifica raramente con l’uso di un solo farmaco, ma più comunemente si presenta come effetto di un’interazione farmacologica. I pazienti dovrebbero essere educati circa il rischio di SS con farmaci da banco, quali quelli contenenti destrometorfano e di prodotti a base di erbe, quali l’erba di San Giovanni.

Insonnia

L’insonnia è un diturbo cmune del sonno che è maggiormente prevalente tra le donne e tra gli anziani. La prevalenza stimata varia secondo le specifiche definizioni, le procedure di valutazione, e i pazienti studiati; tuttavia, gli studi basati su popolazione indicano che circa il 30% degli adulti ha sperimentato alcuni gradi di insonnia. L’insonnia è un problema comune nel setting della medicina generale, con più del 40% dei pazienti che richiede un intervento per disturbi del sonno significativi. L’insonnia può essere causata da condizioni mediche, ma spesso è un effetto avverso neurologico da farmaci. I pazienti con insonnia possono riportare difficoltà ad addormentarsi, difficoltà a mantenere il sonno, o il risvegliarsi troppo presto. Non importa quale fase del sonno sia coinvolta, tutti i pazienti con insonnia riportano una scarsa qualità di vita. La normale architettura del sonno consiste in una fase di movimenti non-rapidi dell’occhio (fase REM) e di un sonno REM, con cicli durante la notte. L’insonnia, una distruzione di questa architettura, riduce la qualità di vita del paziente, aumenta il rischio di malattie mediche e psichiatriche, e si configura come rischio aumentato di danno accidentale e/o di morte come risultato di una ridotta abilità ad eseguire compiti cognitivi.
Gli stimolanti sono ben noti per causare insonnia; tuttavia, atri farmaci, compresi gli antidepressivi, i corticosteroidi, i beta agonisti, e i farmaci antiparkinson, devono essere ben valutati quando si sviluppa un piano di trattamento per l’insonnia.
Una volta identificato l’agente causale potenziale, sarebbe prudente sospenderlo, se possibile. Quando, invece, la sospensione non è indicata, si dovrebbero implementare altre soluzioni, quali abbassare il dosaggio, somministrare il farmaco più precocemente nella giornata, ed educare il paziente a tecniche di igiene del sonno. Spesso si deve ricorrere ad interventi farmacologici. I farmaci utilizzati per ridurre la latenza del sonno (difenidramina e benzodiazepine) possono alterare altre fasi del ciclo del sonno, esitando in atri problemi neurologici, quali l’eccessiva sonnolenza diurna e il torpore del giorno dopo. Alcuni nuvi farmaci (Z-ipnotici), quali il Lunesta (eszopiclone), sembrano avere un piccolo effetto sull’architettura totale del sonno, e sono raccomandati per l’insonia per un uso a breve termine.

Conclusioni

I medici dovrebbero vigilare sugli effetti avversi neurologici prevedibili dei farmaci ed identificarli. Effetti avversi da farmaci trascurati o non diagnosticati mettono a serio rischio il paziente, potendo esitare in condizioni permanenti e/o irreversibili. Pertanto,sono critiche una pronta identificazione dell’effetto avverso e la sospensione dell’agente causale.

A cura di Patrizia Iaccarino

Riferimento bibliografico

Drug-Induced Neurologic Conditions. Lee Demler T.:US Pharmacist. 2014;39(1):47-52.